但就在中忍预赛考试前夕，他与队友私下跟前来夺取佐助的大蛇丸会面，汇报了佐助的情况及表现。之后以受伤为由先行退出第三场考试的预赛，让鸣人为他感到遗憾。然而事实上当时只有我爱罗能够打败拥有上忍实力的兜。
中忍选拔试退出后，就一直活跃于大蛇丸身边，并跟砂之上忍叶鬼保持联络，开始音忍、砂忍联手攻打木叶隐村的准备。大蛇丸曾警告他不要做出违背目的的事，否则会杀死他（但后来戏说只是笑话），但他看着大蛇丸的未来容器──拥有写轮眼的宇智波佐助就想到了自己，“太过优秀其实是很悲哀的”，因为这个想法，他趁佐助在医院休息（因中了大蛇丸天之咒印而不适）时，打败旗木卡卡西派来看守病房的四名暗部忍者，打算刺杀佐助，之后他似乎想用刀刺在佐助身上，但其实他是把刀抛向早已来到病房的旗木卡卡西。没想到站在那里的“兜”其实是他以死魂之术令其中一位已故暗部忍者暂时复活并变成自己制造假像，而自己则变身成暗部倒在地上，到适当时机便跳窗而逃，卡卡西亦表示面对兜未必能击倒他。[4]
在第三场正式考试开始时，化装成暗部并出现于会场。他医治了当时身有内伤的日向雏田，但被犬冢牙的忍犬赤丸识破了身份，因此立即把牙及赤丸击晕。及后当大蛇丸开始行动时，他便以幻术·涅盘精舍之术使会场所有人陷入深沉的睡眠，然后跟观众席内隐藏的音忍及砂忍一起行动。他的身份亦很快被卡卡西揭穿，当大蛇丸的行动失败、双手被三代目火影废去后，兜跟砂隐村的叶鬼一同离去。
木叶隐村之战后，砂隐村亦向木叶隐村投降。此时大蛇丸的双手被三代的尸鬼封尽废去，不但要面对难以忍受的痛楚，而且也使不出忍术。作为大蛇丸身边的心腹及医疗忍者，他特制各种药物，但只能稍减大蛇丸的痛楚。最后决定一起前往寻找“传说三忍”之一、拥有高超医疗忍术的纲手，让她治疗大蛇丸的双手。后来他们在短册街的城堡处找到了纲手。大蛇丸向纲手提出条件，只要她肯答应医治，就可以把她重要的人──断及绳树进行复活，以及不会摧毁木叶隐村为条件。纲手尽管很想见到亲人，但她知道大蛇丸是不会轻易放过摧毁木叶隐村的机会，便假装肯医治大蛇丸，然后对他施以偷袭。兜看出纲手的偷袭，立即掷出手里剑分开大蛇丸及纲手。纲手跟大蛇丸、药师兜之战瞬间展开。
兜认为在城堡的地方不利于跟具有怪力的纲手对战，于是便把纲手诱至山丘处。跟纲手一路打到山丘后，他服下兵粮丸，并使出具攻击力的医疗忍术，把查克拉注入纲手手及腹的肌肉中，并加以损伤。对于兜的高超医疗忍术及身手，纲手也感到吃力。后来更对纲手胸口打了一掌，使其难于呼吸。纲手亦使出绝招──乱身冲，将查克拉化成电力注入兜体内，麻痹其神经系统，令兜不能自由活动。但凭兜的医疗知识，也很快就突破麻痹状态，正想进行反击；刚好也被赶到的自来也、静音及鸣人击退。
同时面对两名传说三忍－自来也及纲手，兜决定先麻痹纲手的攻击，向她展示她最害怕的血液；顿时纲手全身颤抖、动也不能动，只能任人攻击。兜也向鸣人揭露自己的真实身份，嘲笑鸣人只是个无能的小鬼，没有当忍者的才能。被兜挑衅的鸣人，自然不会放过兜。鸣人以多重影分身术攻击兜，但就如自来也所说，鸣人的实力和兜相差太远，完全不到作用。因此，自来也决定自己来对付大蛇丸，让静音与兜对战；另一方面，兜也协助大蛇丸召唤巨蛇。巨蛇袭向自来也他们，而兜袭击带着纲手逃离的静音。兜躲过静音的毒雾，然后从地中抓着并打断静音的脚筋，把她重摔在地上，并狂踢正于一旁颤抖的纲手。鸣人前来阻止，以护额挡住兜对纲手的攻击；但因大腿骨受伤、小腿伸直肌又被兜打断，无法跟兜对战，被兜轻松压制，劝鸣人快放弃成为火影的梦想、舍弃同伴及逃走。
尽管如此，以鸣人的强硬性格，依旧站在纲手面前保护她。鸣人约定要赢得纲手身上的项链、成为火影，奇迹般地接下了兜的致命攻击，并以刚学会的螺旋丸一击重创兜，伤及其内脏，连兜的医疗忍术也无法自愈。但兜在与鸣人接触的一瞬间，已用查克拉手术刀把鸣人的心肌切断，使鸣人在攻击后亦体力不支倒地。兜以为鸣人死定了，纲手为鸣人流的眼泪，使她的精神亦被唤醒了、对血已不再害怕，并为鸣人赌上性命，利用创造再生自愈、又召唤出通灵兽蛞蝓。自来也赶紧召唤出蛞蟆文太。兜见状立即协助大蛇丸召唤通灵兽──万蛇。经过一场混战后，大蛇丸及万蛇均被纲手、自来也联手击败。兜立即救醒大蛇丸，并与大蛇丸一同撤退。
自三忍一战结束后，兜正式退居幕后，在大蛇丸身边服侍及为其医疗。因为大蛇丸双手的痛楚日增，所以在宇智波佐助还未来到音隐村前，决定为大蛇丸挑选容器。他从牢中释放了许多被囚禁的忍者，以放胜利者离开为理由，让他们自相残杀，最后只剩下一名忍者──幻幽丸。幻幽丸答应奉献自己给大蛇丸作容器，以换取释放其他被囚禁的伙伴，终亦成为大蛇丸的新容器。
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